Основной источник витамина B₁₂ – белки животного происхождения (мясо, печень, почки, рыба, молочные продукты, яичные желтки). Запасы витамина В₁₂ в организме взрослого человека составляют примерно 2000–5000 мкг. Витамин B₁₂ депонируется в основном в печени (1 мкг в 1 г ткани печени), в меньшем количестве – в почках и скелетных мышцах. В₁₂ выделяется с желчью и калом, в сутки теряется 0,1% общего количества депонированного витамина. Существует кишечно-печеночный кругооборот витамина В₁₂ – около 3/4 выделенного с желчью витамина вновь реабсорбируется в кишечнике через систему воротной вены печени (энтерогепатическая циркуляция). Этим объясняется развитие клинических проявлений дефицита В₁₂ через 1–3 года после полного прекращения его поступления в организм .

B₁₂ участвует во многих ключевых процессах метаболизма липидов, углеводов и белков, играет центральную роль в гемопоэзе. В организме человека витамин В₁₂ служит кофактором для работы двух ферментов – метилмалонил-коэнзим A (CoA)-мутазы в митохондриях и метионинсинтетазы (MeCbl) в цитоплазме. Витамин В₁₂ участвует в синтезе нуклеиновых кислот: связанный с MeCbl, он облегчает удаление метильной группы из метилфолата с образованием гомоцистеина (HCYS), который превращается в метионин. Витамин B₁₂ необходим для клеточного дыхания и поддержания энергии, поскольку задействован в цикле Кребса. B₁₂ участвует в процессах миелинизации и нормального формирования нервной трубки на этапе эмбриогенеза, синтезе нуклеиновых кислот, белковых и липидных структур миелиновой оболочки нервного волокна, холина и нейротрансмиттеров.

Причины развития дефицита витамина В₁₂

Недостаточное поступление витамина В₁₂ с пищей

К дефициту В₁₂ может привести недостаточное употребление белков животного происхождения в силу различных причин (пожилой возраст, низкий социальный статус, в частности у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом). Большинство вегетарианцев получают только 0,25–0,5 мкг кобаламина в день. Не случайно распространенность дефицита витамина B₁₂ среди них достигает 40–80% .

Нарушение всасывания и метаболизма витамина В₁₂ в желудочно-кишечном тракте

Подобные состояния имеют место у пациентов после операций на желудке или тонком кишечнике, в том числе после бариатрических операций по поводу патологического ожирения, лиц, страдающих атрофическим гастритом (чаще пожилых людей), пациентов с заболеваниями тонкой кишки, недостаточностью поджелудочной железы и синдромом мальабсорбции, целиакией, глистными инвазиями, дивертикулярной болезнью. Дефицит В₁₂ нередко развивается при ожоговой болезни или тяжелых травмах на фоне заместительной почечной терапии, а также при хроническом воздействии токсигенной плесени и микотоксинов (чаще встречаются в поврежденных водой зданиях). К нарушению всасывания и метаболизма витамина В₁₂ могут приводить генетические дефекты, при которых нарушается синтез переносчиков кобаламина.

Повышенная потребность в витамине В₁₂

Беременные, кормящие женщины, дети раннего возраста, пациенты с ВИЧ/СПИДом, гемолитической анемией испытывают повышенную потребность в витамине B₁₂.

Снижение содержания витамина B₁₂ относится к этиологическим факторам ряда врожденных пороков. Речь прежде всего идет о дефектах формирования нервной трубки.

Низкие концентрации витамина В₁₂ (< 148 пмоль/л) в крови беременной считаются фактором риска невынашивания беременности и преждевременных родов [2, 3].

Побочное действие ряда лекарственных препаратов и химических веществ

Развитие дефицита витамина B₁₂ ассоциируется с применением ингибиторов протонной помпы и Н₂-блокаторов, снижающих кислотность желудочного сока, метформина, леводопы, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, колхицина, холестирамина, закиси азота [5–7].

Клинические проявления дефицита витамина B₁₂

К основным клиническим проявлениям дефицита витамина В₁₂ относятся мегалобластная анемия и поражение нервной системы, обусловленные демиелинизацией в веществе головного и спинного мозга, а также периферических нервах.

Мегалобластная анемия

Мегалобластная анемия – заболевание, характеризующееся наличием в костном мозге и периферической крови мегалобластов (измененные эритробласты, свойственные эмбриональному типу кроветворения). Частота встречаемости заболевания у взрослых 2:10 000, чаще наблюдается у женщин в возрасте старше 60 лет.

Поражение головного мозга

Разрушение миелина при дефиците витамина В₁₂ происходит в белом веществе головного мозга. При этом имеют место разнообразные клинические проявления энцефалопатии.

Во многих случаях дефицит витамина В₁₂ дебютирует психоэмоциональными нарушениями (утомляемость, сонливость, апатия, депрессия, эмоциональная лабильность, агрессивность, зрительные и слуховые галлюцинации, острые психотические реакции). Очаговые изменения белого вещества, могут приводить к снижению памяти и нарушению высших мозговых функций вплоть до развития деменции . Когнитивные нарушения, достигающие степени деменции, отмечаются у 4–16% пациентов со злокачественной анемией.

Среди научных трудов последних лет можно найти множество публикаций, посвященных изучению деменции и потенциальной роли в ее патогенезе гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина В₁₂.

Деменция, обусловленная дефицитом витамина В₁₂, не имеет специфических клинических проявлений. В большинстве случаев отмечается быстрое прогрессирование когнитивных нарушений с преходящими эпизодами спутанности сознания, деменция сопровождается эмоциональными нарушениями, в основном депрессией. Редко регистрируются стволовые и мозжечковые расстройства.

В ряде случаев при обследовании пациентов с когнитивными и психическими нарушениями, предположительно развившимися на фоне дефицита витамина В₁₂, в цереброспинальной жидкости регистрируется незначительное увеличение уровня белка. На электроэнцефалограмме может выявляться диффузная медленноволновая активность, на магнитно-резонансной томограмме – атрофия вещества больших полушарий, очаговые изменения в белом веществе – чаще полушарий, реже ствола головного мозга и мозжечка.

Данные о возможной обратимости когнитивных нарушений, связанных с дефицитом витамина В₁₂, различны. В литературе описаны случаи практически полного восстановления когнитивных функций и регресса эмоциональных нарушений (депрессии) при негрубой выраженности дефекта и продолжительности заболевания не более года. Вместе с тем в ряде случаев даже нормализация уровня витамина В₁₂ в крови не улучшает когнитивных функций. Как правило, это наблюдается при значительной продолжительности заболевания, наличии нейродегенеративного заболевания (болезнь Альцгеймера и др.) .

В настоящее время установлено, что дефицит В₁₂ можно считать одним из факторов риска развития острой цереброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии атеротромботического генеза. Метаболизм витамина В₁₂ тесно связан с метаболизмом аминокислоты гомоцистеина. Дефицит В₁₂ и фолиевой кислоты является основным фактором риска развития приобретенной гипергомоцистеинемии .

За последние годы было проведено множество исследований, результаты которых подтвердили, что гипергомоцистеинемия служит независимым фактором риска венозного тромбоза и ассоциируется с более быстрым прогрессированием атеросклеротического поражения крупных артерий, а значит, с повышением риска ишемического инсульта.

В ряде исследований показано, что гипергомоцистеинемия увеличивает  риск развития как сосудистой деменции, так и болезни Альцгеймера, что может свидетельствовать об общих патогенетических механизмах данных заболеваний.

В литературе также обсуждается роль дефицита витаминов группы В, фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии в патогенезе самой частой болезни движения – болезни Паркинсона.

Согласно результатам исследования LiangShen, уровень витамина В₁₂ у пациентов с болезнью Паркинсона достоверно ниже, чем у пациентов контрольной группы.

Кроме того, в ряде исследований продемонстрирована высокая частота развития полинейропатического синдрома у пациентов с болезнью Паркинсона. Согласно данным литературы, его частота варьируется от 19 до 55%, в то время как у здоровых лиц, сопоставимых по возрасту, полинейропатия развивается только в 8–9% случаев.

Учитывая приведенные данные о риске развития дефицита витамина В₁₂ у пациентов, получающих лечение леводопой, можно предположить, что более высокая распространенность полинейропатии у пациентов с болезнью Паркинсона обусловлена именно дефицитом витамина В₁₂ .

Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз)

Дефицит витамина B₁₂ приводит к поражению вещества спинного мозга с развитием клинической картины фуникулярного миелоза.

Заболевание может начинаться с появления неспецифических жалоб, обусловленных развитием анемии. Пациенты могут жаловаться на покалывание и изменение цвета языка (ярко-малиновый, «лакированный»). Позже присоединяются парестезии в конечностях в виде ощущения ползания мурашек, покалывания, жжения, более выраженные в пальцах ног, затем двигательные нарушения (преимущественно слабость в ногах) и сенситивная атаксия. Парезы в ногах могут носить спастический, вялый или смешанный характер в зависимости от степени вовлечения пирамидных путей в боковых канатиках спинного мозга. Верхние конечности поражаются значительно реже и в меньшей степени. Часто встречается симптом Лермитта – ощущение прохождения электрического тока сверху вниз по спине при наклоне головы вперед из-за поражения задних канатиков спинного мозга. Чувствительным и двигательным расстройствам нередко сопутствуют нарушения функций тазовых органов (императивные позывы на мочеиспускание или задержка мочеиспускания).

В литературе описано как медленное, так и быстрое прогрессирование фуникулярного миелоза, при котором в течение двух-трех недель может сформироваться картина поперечного миелита с нижней параплегией и тазовыми расстройствами .

Диагноз фуникулярного миелоза не вызывает затруднений при наличии клинической картины поражения задних и боковых канатиков спинного мозга в сочетании с макроцитарной анемией. Но иногда тяжелые неврологические нарушения развиваются и при нормальном уровне гемоглобина и отсутствии гематологических лабораторных изменений. Кроме того, вследствие широкого применения препаратов витаминов группы В фуникулярный миелоз часто протекает с атипичной клинической картиной.

На прогноз заболевания влияет продолжительность периода проявления неврологических симптомов до начала лечения независимо от наличия и тяжести анемии. При начале лечения через несколько недель или месяцев после появления симптомов поражения спинного мозга можно ожидать значительного улучшения состояния больных или даже полного регресса неврологической симптоматики. На поздних стадиях болезни удается лишь незначительно улучшить или стабилизировать процесс .

Поражение периферической нервной системы

Кроме поражения головного и спинного мозга, дефицит витамина В₁₂ часто сопровождается поражением периферической нервной системы, что обычно проявляется дистальной сенсорной полинейропатией. Полинейропатия носит смешанный характер (аксонопатия и миелинопатия). Клиническая картина В₁₂-дефицитной полинейропатии неспецифична: одними из первых возникают парестезии в конечностях (обычно в ногах), затем присоединяются нарушение болевой и температурной чувствительности по типу «перчаток и носков», ослабление вибрационной чувствительности, выпадение ахилловых рефлексов, неустойчивость при ходьбе. Нередко B₁₂-дефицитная полинейропатия сочетается с фуникулярным миелозом.

Примерно в 5% случаев при дефиците витамина В₁₂ наблюдается атрофия зрительных нервов с появлением центральных скотом и снижением остроты зрения. Миоз при сохраненных зрачковых реакциях встречается редко. Иногда имеют место нарушения вкуса и обоняния. В ряде случаев поражается вегетативная нервная система, что сопровождается ортостатической гипотензией и обмороками, импотенцией, недержанием кала и мочи, учащенными позывами к мочеиспусканию.

В большинстве случаев для поражения периферической нервной системы характерно медленно прогрессирующее на протяжении недель или месяцев течение

Диагностика дефицита витамина В₁₂

При неврологических заболеваниях, обусловленных дефицитом витамина В₁₂, чрезвычайно важны ранняя диагностика дефицитарного состояния и соответственно раннее начало этиотропной и патогенетической терапии. Только при начале лечения на ранних стадиях неврологический дефицит может быть предотвращен.

Как уже отмечалось, диагноз дефицита витамина В₁₂ основан на клинической картине и результатах лабораторного исследования.

В последние годы появилась возможность количественного определения уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови. У пациента с клиническими и лабораторными признаками, соответствующими дефициту витамина B₁₂, измерение общего уровня витамина B₁₂ в плазме методом хемилюминесценции считается тестом первой линии. При дефиците витамина B₁₂ (менее 148 пмоль/л) чувствительность метода достигает 90–95%, специфичность – 80%. При субклиническом дефиците (менее 220 пмоль/л) чувствительность метода варьируется от 40 до 80% [23, 24].

Для точной постановки диагноза его дефицита необходима комплексная оценка клинических проявлений и лабораторных данных (общий уровень В₁₂ в плазме и ликворе, уровень сывороточного холотранскобаламина, гомоцистеина и ММК).

Терапия неврологических проявлений дефицита витамина В₁₂

Целями терапии В₁₂-дефицитных состояний являются нормализация лабораторных показателей крови и постепенный регресс неврологического дефицита. Одновременно с медикаментозным восполнением дефицита витамина В₁₂необходимы обследование, тщательный сбор анамнеза для выявления причины развития дефицитарного состояния и ее устранения или коррекции. Прогноз функционального восстановления зависит от исходной степени поражения нервной системы: при легких нарушениях и раннем начале лечения возможно полное или практически полное восстановление, при более тяжелых остаточный неврологический дефицит неизбежен.

Пациенты с доказанным дефицитом витамина В₁₂ могут получать терапию в виде пероральных форм витамина, а также парентерально (главным образом внутримышечно), что зависит от тяжести неврологических проявлений, остроты развития заболевания и причины дефицита.

Заключение

Скорее всего распространенность дефицита витамина В₁₂ в популяции значительно выше, чем принято считать. Это обусловлено увеличением продолжительности жизни и соответственно доли лиц пожилого и старческого возраста, высокой популярностью различных видов диет и вегетарианства, широким применением препаратов, способных нарушать всасывание и метаболизм витамина В₁₂, и рядом других причин. Клинические проявления дефицита витамина В₁₂ весьма разнообразны и включают в себя широкий спектр нарушений – от классической макроцитарной анемии до выраженных когнитивных и психических расстройств. Из-за отсутствия четких схем диагностики и недоступности в ряде случаев лабораторных исследований дефицит витамина В₁₂ часто остается недиагностированным.

Ранняя диагностика неврологических проявлений дефицита витамина В₁₂ и своевременное начало терапии крайне важны, поскольку позволяют сделать процесс неврологического дефицита обратимым.