Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — ведущая причина заболеваемости и смертности во всем мире. По данным ВОЗ, в 2019 г. смертность от ССЗ достигла 17,9 млн человек, что составляет 32% от всех случаев смерти в мире. Гиперлипидемия является распространенным нарушением обмена веществ и одним из основных факторов риска развития ССЗ. Cтатины относятся к классу гиполипидемических препаратов и являются препаратами первого выбора для снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) в плазме и, таким образом, снижения риска ССЗ.
Важнейшие клинические исследования продемонстрировали эффективность статинов как для первичной, так и для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС). Безопасность применения статинов, в частности оригинального аторвастатина, неоднократно описывалась в медицинской литературе.
Однако приверженность пациентов систематическому длительному приему данной группы препаратов остается низкой. Причины этого можно разделить на две категории. Первая — сомнения в том, что уровень проатерогенных липидов вообще требуется снижать, хотя прямая взаимосвязь повышения концентрации ХС ЛНП с увеличением заболеваемости и смертности от ССЗ доказана в многочисленных клинических исследованиях и крупнейших метаанализах. Вторая — ложная информация о побочных эффектах, среди которых чаще всего называют повреждение печени, мышечной и нервной систем, поражение органов зрения, эректильную дисфункцию в связи с нарушением функции тестостерона, сахарный диабет (СД) и невозможность «прекратить прием статинов, если он начат». Эти опасения можно разделить на реальные (клинически незначимое повышение уровня трансаминаз, некоторое увеличение риска развития СД у больных с предиабетом, миалгии) и абсолютно неоправданные (нарушение функции печени и ее повреждение, когнитивные нарушения, влияние на синтез тестостерона и эректильную функцию).
Данная группа препаратов действительно в редких случаях может вызывать побочные эффекты, наиболее вероятными из которых являются статин-ассоциированные мышечные симптомы (САМС). САМС представляют собой мышечную боль и/или слабость, возникающую, как правило, в течение 4–6 нед. после начала приема статинов, увеличения дозы или начала терапии препаратами других групп, имеющих лекарственное взаимодействие через одинаковые цитохромы. Данные симптомы обычно возникают в симметричных проксимальных группах мышц (чаще — крупных (бедра, ягодицы, икроножные мышцы, мышцы спины)). САМС, как правило, проходят самостоятельно через несколько недель после отмены статинов (или уменьшения дозы) и возникают повторно при возобновлении их приема.
Однако частота встречаемости данных симптомов является предметом дискуссий и многочисленных метаанализов. Главный вопрос исследователей: не являются ли эти эффекты эффектами ноцебо? Эффект ноцебо — это негативный результат, ассоциированный с ожиданием побочного действия при лечении медикаментами, основанный на сведениях, полученных от врачей или из средств массовой информации. Именно этим эффектом обусловлено большинство жалоб пациентов, принимающих статины и опасающихся развития САМС.
В исследовании ASCOT-LLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) продемонстрирована более высокая частота САМС у пациентов, принимающих статины, в слепой фазе, чем в фазах, когда испытуемым было известно, принимают они статин или плацебо (2,03% против 1,26% соответственно).
Согласно имеющимся данным САМС чаще возникают у пожилых пациентов (старше 80 лет), женщин и лиц с низким индексом массы тела, представителей азиатской расы, необъяснимыми мышечно-суставными симптомами, воспалительными или метаболическими мышечными заболеваниями (в том числе и генетическими) в анамнезе, а также из-за примеров развития САМС у других больных. Кроме того, САМС чаще возникают у спортсменов и лиц с чрезмерной физической активностью, избыточно употребляющих грейпфрутовый сок или имеющих алкогольную или наркотическую зависимость. Развитию САМС чаще подвержены пациенты с острыми инфекционными заболеваниями, печеночной или почечной дисфункцией, СД, синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД) или носительством вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), с дефицитом витамина D, обструкцией желчевыводящих путей, а также перенесшие трансплантацию органов, тяжелые травмы, операции.
Таким образом, осведомленность больных о побочном действии статинов требует от врача более детального разъяснения при назначении препарата, чтобы исключить эффект ноцебо.
Еще одно необоснованное опасение пациентов, принимающих статины, относится к их влиянию на функцию печени. Печень как депо синтеза холестерина является местом действия статинов. Умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз (следует разделять повышение уровня трансаминаз вследствие попадания их в кровоток из разрушенных клеток скелетной мускулатуры и повышение трансаминаз из-за разрушения клеток печени — печеночных трансаминаз) наблюдается у 0,5–2,0% пациентов обычно в течение 3 мес. после начала терапии статинами. Однако данное повышение, согласно клиническим исследованиям, существенно не отличается от показателя в группе плацебо.
Клинические исследования, включающие более 246 000 пациентов, показали, что статины увеличивают риск повышения уровня трансаминаз на 50% по сравнению с контролем или плацебо. Четкая зависимость между дозой и повышением наблюдалась при применении всех статинов. Однако повышение было временным и обычно уровень трансаминаз возвращался к норме при продолжении терапии. Клинически значимое повышение печеночных трансаминаз встречалось существенно реже. Так, анализ 49 исследований с участием более 14 000 пациентов показал трехкратное повышение уровня печеночных трансаминаз по сравнению с нормой у 0,1, 0,6 и 0,2% пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг, аторвастатин в дозе 80 мг и плацебо соответственно. С учетом соотношения польза/риск при применении статинов преимущества (снижение ХС ЛНП и, соответственно, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений) являются очевидными.
Таким образом, повреждение печени, связанное с приемом статинов, встречается достаточно редко. Исследования побочных эффектов, связанных с лекарственными средствами, показали, что статины могут быть причиной 1–3% всех случаев заболеваний печени. Национальными ассоциациями кардиологов и липидологов России и мира сделан вывод о том, что зарегистрированная гепатотоксичность, обусловленная статинотерапией, остается очень редким явлением.
Катаракта — основная причина потери зрения у пожилых людей. Вопрос о том, усугубляет ли применение статинов этот риск, остается острым. Однако получить ответ на данный вопрос мешают методологические проблемы, такие как отсутствие стандартизированного определения катаракты, а также невозможность анализа роли приверженности пациентов статинотерапии и регулярным офтальмологическим осмотрам. Анализ результатов имеющихся исследований демонстрирует возможную слабую связь между катарактой и применением статинов.
По данным анализа исследования HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), у лиц, принимавших розувастатин в дозе 10 мг/сут, было статистически значимо большее количество операций по удалению катаракты, чем в группе плацебо. Однако анализ 313 200 пациентов (продолжительность наблюдения до 5 лет) не показал никакой связи между применением статинов и развитием катаракты. Кроме того, в ряде
работ высказывается предположение, что антиоксидантные и противовоспалительные эффекты статинов могут даже замедлять развитие катаракты. Безусловно, необходимы дальнейшие исследования для ответа на данный вопрос.
Терапия статинами связана с незначительным повышением уровня глюкозы в крови натощак. В метаанализе 13 клинических исследований с участием 91 140 пациентов без диабета показано, что на начальном этапе лечение статинами увеличило частоту развития СД на 9%, что составило 1 дополнительный случай СД (12,23 случая со статинами против 11,25 случая с контролем) на 1000 пациентов в год. Но при этом терапия статинами предотвращала развитие 5 случаев осложнений ССЗ.
Другой анализ 5 клинических исследований, включающий 40 000 пациентов со стабильной ИБС или недавним острым коронарным синдромом, показал, что высокоинтенсивная терапия статинами увеличивает риск возникновения СД на 12%, но также снижает риск сердечно-сосудистых событий на 16%, или, в абсолютном выражении, предотвращает 3,5 сердечно-сосудистого события на каждый дополнительный случай диабета. В этом анализе «случай диабета» был определен по уровню гликированного гемоглобина в сыворотке крови (HbA1c) >6,5%, который не оказывает непосредственного влияния на качество жизни, и поэтому его не следует сравнивать с такими исходами, как инсульт или смерть от инфаркта миокарда.
Ранее высказывалась гипотеза о том, что препараты, снижающие уровень холестерина, могут влиять на нервную систему, в частности приближать начало и вызывать прогрессирование болезни Альцгеймера. Аргумент — возможное повреждение миелиновых нервных оболочек. Развитие данного заболевания оценивалось в исследовании, включавшем 399 979 пациентов от 65 лет и старше различных рас и этнической принадлежности, получавших статинотерапию в период с 2006 по 2008 г. Анализировалось применение как гидрофильных, так и липофильных статинов, таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, розувастатин. Отдельно была проанализирована группа пациентов (405 490 чел), не принимавших статины. У пациентов, принимавших более высокие дозы статинов, вероятность развития болезни Альцгеймера в последующие 5 лет была на 10% ниже, чем у больных, получавших более низкие дозы статинов. У тех, кто не принимал гиполипидемическую терапию, заболеваемость болезнью Альцгеймера составила 1,99% за тот же период .
Кроме этого, наличие повышенного уровня ХС ЛНП связано с более высокой вероятностью раннего развития болезни Альцгеймера. T.S. Wingo et al. проанализировали 2125 образцов, полученных у 1276 (60,0%) женщин и 654 (30,8%) мужчин с ранним развитием болезни Альцгеймера (средний возраст 55,6 года для раннего развития болезни Альцгеймера и 72,0 года для контроля), прошедших генетическое секвенирование. В группе больных с ранним развитием болезни Альцгеймера наблюдался более высокий уровень общего ХС ХС ЛНП по сравнению с группой контроля. Эти данные подчеркивают важную роль ХС ЛНП в патогенезе раннего развития болезни Альцгеймера и предполагают прямую связь с риском развития данного заболевания.
Влияние применения статинов на развитие деменции оценивалось в канадском многоцентровом популяционном двойном когортном исследовании с участием 28 815 больных после сотрясения мозга (средний возраст 76 лет; 61,3% женщин). Из включенных пациентов 7058 (24,5%) получали статины, 21 757 (75,5%) больных не принимали гиполипидемическую терапию. Общий период наблюдения составил 5 лет. В общей сложности у 4727 пациентов впоследствии (период наблюдения 3,9 года) развилась деменция, т. е. отмечен 1 случай заболевания на 6 пациентов. У пациентов, получавших статины, риск развития деменции был на 13% ниже, чем у пациентов, не получавших статины.
Развитие эректильной дисфункции на фоне приема статинов также является мифом. Статины улучшают функцию эндотелия за счет плейотропных эффектов, повышая доступность оксида азота, снижая окислительный стресс и оказывая антиоксидантное действие. По данным анализа 11 рандомизированных исследований, прием статинов ассоциировался с улучшением международного индекса эректильной функции на 3,4 балла (95% ДИ, 1,7–5,0; p=0,0001) по сравнению с группой контроля. По данным исследования HOPE-3, включавшего 2153 пациента (средний возраст 61,5 года), с периодом наблюдения 5,8 года применение розувастатина не влияло на эректильную функцию у мужчин.
Таким образом, статины являются безопасными препаратами среди использующихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Польза от их применения в отношении снижения риска осложнений, прогрессирования заболевания и сердечно-сосудистой и общей смертности не подлежит сомнению. Немногочисленные побочные эффекты, как правило, не являются клинически значимыми и обратимы при изменении дозы статина или переходе на другой препарат данного класса. В отношении настороженности пациентов к статинотерапии прослеживается определенная хронологическая закономерность. Если ранее мы сталкивались с вопросами об онкогенности статинотерапии и «разрушении» печени, то в последующем появилось обвинение статинов в когнитивных нарушениях, а в настоящее время — в нарушении синтеза тестостерона. Однако статины достоверно улучшают когнитивную функцию и предупреждают раннее развитие болезни Альцгеймера.
Несомненно, что при назначении гиполипидемической терапии, как и любой другой, необходимо знать о возможных побочных эффектах и контролировать их, однако это не должно оказывать влияние на назначение и интенсивность статинотерапии.
Сергиенко И.В. Мифы и реальность терапии статинами: ответы на самые актуальные вопросы. РМЖ. 2022;3:24-27.
